• CYCLIN D1

Η Κυκλίνη D1 είναι μια βασική ρυθμιστική πρωτεΐνη του κυτταρικού κύκλου των θηλαστικών στη φάση μετάπτωσης G₁-S και εμπλέκεται στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης. Η έκφραση της κυκλίνης D 1 ρυθμίζεται από μια συντονισμένη αλληλουχία από ενδοκυτταρικά συμβάντα σε απόκριση προς την εξωκυτταρική σηματοδότηση. Σε οργανωμένα επιθήλια, η μειωμένη έκφραση της κυκλίνης D 1, μετά τον πολλαπλασιασμό, είναι απαραίτητη για προγραμματισμένη διαφοροποίηση. Η κατάλληλη ισορροπία του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της ομοιόστασης του ιστού. Απορρυθμισμένη έκφραση της κυκλίνης D1 προάγει γενετική αστάθεια in vitro και in νίνο ογκογένεση. Υπερέκφραση ή/και ενίσχυση του γονιδίου της κυκλίνης D1 συνδέεται με κακή πρόγνωση.

Κυκλίνη D1 στον καρκίνο του μαστού

Η ενδοκρινική θεραπεία είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία για τις γυναίκες με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς σε καρκίνο του μαστού. Για περισσότερα από 20 χρόνια, η αντιοιστρογονική ταμοξιφαίνη είχε το καθιερωμένο πρότυπο περίθαλψης σε επικουρική ορμονική θεραπεία. Στην επικουρική θεραπεία σε καρκίνο του μαστού με ενδοκρινή ανταπόκριση, 5 έτη θεραπεία με ταμοξιφαίνη, σχεδόν ελαττώνει στο μισό το ετήσιο ποσοστό υποτροπών και μειώνει το ετήσιο ποσοστό θανάτου του καρκίνου του μαστού κατά το ένα τρίτο. Αν και οι αναστολείς αρωματάσης έχουν πρόσφατα δειχθεί να είναι ακόμη πιο αποτελεσματικοί, η ταμοξιφαίνη παραμένει ένα σημαντικό τμήμα της ενδοκρινούς θεραπείας και εξακολουθεί να είναι η μόνη επιλογή σε πολλές περιοχές σε όλο τον κόσμο. Η θεραπεία με Tamoxifen είναι αποτελεσματική σε πολλούς ασθενείς αλλά de novo και η επίκτητη αντίσταση παραμένει ένα σημαντικό πρόβλημα. Ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών δεν ανταποκρίνονται σε θεραπεία με tamoxifen παρά το γεγονός ότι έχουν οιστρογόνο-υποδοχείς θετικών όγκων. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν άλλες θεραπευτικές παρεμβάσεις. Συνεπώς, η ικανότητα να προβλέψουμε την έκβαση της θεραπείας με ταμοξιφαίνη θα βελτιώσει σημαντικά τη διαχείριση του πρώιμου σταδίου σε καρκίνο του μαστού. Εκτός από τον κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, η κυκλίνη D1 επηρεάζει άμεσα τον υποδοχέα οιστρογόνου και μπορεί να εμπλέκεται στην απόκριση με οιστρογόνα και αντιοιστρογόνα. Η κυκλίνη D1 έχει δειχθεί ότι συνδέεται με τον υποδοχέα οιστρογόνου και ενεργοποιεί τον υποδοχέα σε ένα σπροσδέτη με ανεξάρτητο τρόπο. Υπερέκφραση της κυκλίνης D1 παρατηρείται σε ~ 50% των δειγμάτων του καρκίνου του μαστού και το αντίστοιχο CCND1 γονίδιο ενισχύεται σε 15%. Σε αρκετές κλινικές μελέτες, πρώιμη υποτροπή και μικρότερη επιβίωση παρατηρήθηκαν σε γυναίκες με κυκλίνη D1-θετικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με ταμοξιφαίνη. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 20 ετών, η ταμοξιφαίνη ήταν το πρότυπο φροντίδας για τις γυναίκες με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς με καρκίνο του μαστού. Αν και αρκετές πρόσφατες μελέτες πρότειναν ότι η θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης μπορεί να είναι μια ελαφρώς πιο αποτελεσματική ενδοκρινής στρατηγική ενάντια στον ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του μαστού, η ταμοξιφαίνη φαίνεται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην επικουρική ενδοκρινής θεραπεία των ασθενών αυτών. Ορισμένοι ασθενείς είναι ακατάλληλοι για θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης, λόγω των παρενεργειών των παραγόντων. Άλλοι μπορεί να είναι ακατάλληλοι λόγω προϋπαρχόντων προβλημάτων των οστών, το οποίο πολλοί θεωρούν έναν αναστολέα αρωματάσης που αντενδείκνυται. Η βέλτιστη επικουρική θεραπεία για αυτούς τους ασθενείς δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Επιπλέον, σε πολλά μέρη του κόσμου, η ταμοξιφαίνη παραμένει η μόνη οικονομικά προσιτή θεραπευτική επιλογή για τις γυναίκες με καρκίνου του μαστού με ενδοκρινή ανταπόκριση για οικονομικούς και λόγους υγείας. Επιπλέον, ενδοκρινή παρέμβαση σε χαμηλού κινδύνου ασθενείς με καρκίνο του μαστού μπορεί να χρειαστεί να συνεχιστεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους, όσο καταλαβαίνουμε όλο και περισσότερο την βιολογία του καρκίνου του μαστού ως μια χρόνια ασθένεια και την ανάγκη για εκτεταμένη παρέμβαση για την πρόληψη του καθυστερημένου κίνδυνου υποτροπής.

• CDK4
• BUB1B
• CENPA
• NEK2
• RACGAP1

• RRM2

Η RRM2 (Ribonucleoside-diphosphate reductase subunit M2) είναι γνωστή ως μικρή υπομονάδα του RNR, ένα ρυθμο-περιοριστικό ένζυμο για τη σύνθεση του dNDP που απαιτείται για την αντιγραφή του DNA. Υψηλή RNR ενζυματική δραστικότητα σχετίζεται με την εξέλιξη του όγκου και αντίσταση σε διάφορους κυτταρικούς στρεσογόνους παράγοντες όπως χημειοθεραπευτικούς και η ιονίζουσα ακτινοβολία. Αυξημένη RRM2 και RNR ενζυματική δραστικότητα αναφέρθηκαν ότι παρουσιάζονται σε εξαιρετικά μεταστατικά καρκινικά κύτταρα και ιστούς. Συνεπώς, ο RRM2 είναι επίσης ένας σημαντικός θεραπευτικός στόχος για τις DNA-εξαρτώμενες ασθένειες αναδιπλασιασμού, όπως ο καρκίνος. Πρόσφατα, μελέτες έχουν δείξει ότι παίζει επιπρόσθετο ρόλο στον καθορισμό της κακοήθειας των καρκινικών κυττάρων. Για παράδειγμα, η αυξημένη έκφραση του RRM2 έχει βρεθεί ότι αυξάνει τις ιδιότητες ανθεκτικότητας στα φάρμακα των καρκινικών κυττάρων και ενισχύσει σημαντικά την διεισδυτική ικανότητα πολλών ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων, ενώ καταστολή της έκφρασης του RRM2 καταλήγει στην αναστροφή της ανθεκτικότητας στα φάρμακα και καταστέλλει την ανάπτυξη του όγκου, και μειωμένο δυναμικό μετάστασης. Ενδιαφέρον παρουσιάζουν δύο πρόσφατες μελέτες οι οποίες διαπίστωσαν ότι η υπερέκφραση του RRM1 καταστέλλει την εισβολή και το σχηματισμό μεταστατικών όγκων μέσω της επαγωγής του PTEN μονοπατιού.